2024年03月14日
其中，在积极培育新兴产业和未来产业方面，政府工作报告明确，要加快创新药等产业发展，积极打造生物制造等新增长引擎。
用最通俗的话来说，“生物制造”是指，利用经过工程化的生物（比如各种微生物），来生产各种我们想要的东西，所以行业天花板极高。这些产品范围很广，从柴油等燃料；塑料、尼龙之类的化工品；到以前需要从鲨鱼肝油中提取的角鲨烯这样的护肤品核心成分；胰岛素等药品；还有手机、电视的柔性屏材料……
理论上，目前通过化工或者酶催化生产的各类分子，都潜在可以通过生物方式生产，核心是能否做到成本更低、产量更高、污染更少，据麦肯锡预测，全球70%的产品可以用生物法生产。而全球整个精细化工行业市场规模接近2万亿美元。
我们认为生物制造是一个底层平台，是一个范式迁移（paradigm shift）的拐点，在这个基础上还可以诞生很多细分领域的颠覆性机会。当然如果说到当下的瓶颈，主要还是在研发速度、产能落地、产能爬坡速度、商业化进程。
在政策对生物制造越来越重视的大背景下，今天我们邀请到了微元合成的创始人兼CEO刘波博士，来聊一聊生物制造的机遇与挑战。微元合成是一家以合成生物技术为基础的生物制造公司，致力于使用低碳、节能和可持续的方式生产各类化合物，应用于医药、日化、农业、食品、饲料和材料等领域。
自2022年初正式运营以来，微元合成先后完成了多条核心产品管线的布局，包括甘露醇（首发产品）、阿洛酮糖和多种类胡萝卜素，完成了这些管线的技术开发、知识产权全球布局、中试和量产。在过去一年里，微元合成的首发产品甘露醇，已进入大规模商业化阶段，多条后续管线如阿洛酮糖等也在稳步高效推进落地，不久将进入规模商业化。
今天，我们就来聊聊生物制造的技术难点、如何突破选品和大规模制造方面的瓶颈，以及商业化进程，Enjoy：
经纬：最近我们看到“生物制造”被写入了政府工作报告中，成为报告里“新兴产业和未来产业”中非常重要的一环。在您看来，中国发展生物制造行业有哪些突破口？
刘波博士：首先如果总结来说，国内在技术端追赶得很快，同时国内又具备海外没有的成熟产能（中国大概占了全球一半的产能），如果能够盘活这些传统产能，就可能实现一个巨大的产业升级，实现弯道超车。
中国一直是一个发酵大国，从历史发展来看，最初是因为大力发展抗生素，兴建了大量发酵产能，给我们的生物制造产业打下了坚实的基础，其实从发酵工艺、设备、生产过程各方面来说，与我们今天的很多工程化过程是类似的。
第二波就到了食品和饲料领域，比如说中国养殖业非常发达，因为我们每年需要吃掉大概120亿只鸡、7亿头猪，要想满足这么大的需求量，肯定需要科学养殖，需要在饲料中加入氨基酸，仅仅靠吃豆粕是不行的。经历了五十多年的发展，各种各样的比如苏氨酸、赖氨酸、色氨酸，都有几十万或几百万吨的产能。同时与营养相关的产能也在快速发展，比如谷氨酸、柠檬酸、低聚糖、功能糖醇等等，各种各样食品配料也是通过发酵来生产。
所以如今，中国已经有了非常庞大的传统发酵基础。但有一个致命的问题，就是“大而不强”，这些企业都不怎么赚钱。举个例子，比如赤藓糖醇，如果你生产一吨，可能有时候还会亏钱，有的企业有10亿、20亿的营收，但基本上没什么利润。这说明这些产品缺乏技术壁垒，附加值很低。
另一方面，发酵产业是需要很多自然资源的，比如需要淀粉、糖、水、电，这些都占了很多自然资源，然后向全球输出了一堆便宜的原材料，最终也创造不出太多效益。
所以从前几年开始，政府就在推行盘活现有资产，进行产业升级。我们不能再靠传统的这种牺牲能源、原料，来一直处于世界低端工厂的位置。那怎么才能盘活这些传统产能？
那核心就是我们要有更先进的菌种，菌种一改变，就带来了全新的产品，并且这个发酵生产的过程不需要太大改变，从低附加值产品变成高附加值产品。比如原来是通过发酵酶制剂转化葡萄糖生产果葡糖浆的，这些低附加值产品可能才3-4千块，但如果换成阿洛酮糖，就可以出售到两、三万，整个盈利结构就完全不同了。
要想有更先进的菌种，这不是工程上的事情，而是生命科学的问题，我们可以通过基因编辑、通过设计，然后来构建一个新的菌种，同时这个菌种必须具备工程化落地的能力。
综合来说，我认为政策上现在重点推行生物制造产业，核心的考量就是要盘活国内巨大的传统产能，促进它们从低端往高端升级，生命科学的相关技术，也确实发展到了能出现突破的时间点。
经纬：现在恰好似乎有一个战略契机，就是美国的三家已经上市的合成生物学公司，在去年都发展的不好，有的破产了有的非常低迷。您怎么看待像Amyris这样的公司最终失败？
刘波博士：这是个好问题。首先Amyris确实是美国合成生物学领域的领先公司，但Amyris不能代表整个美国合成生物学界，在Amyris之外仍然有很多发展得很好的合成生物学公司。Amyris最终的失败，核心就是它选品的失败，这一点值得所有人吸取教训。
Amyris最初起家时的技术，绝对是当时的世界一流，从科研角度来说，很多大家都做不出来的产品，Amyris那时竟然能做到挺高的产量。如果回顾Amyris的发展历程，它大概犯了两大错误。
第一就是Amyris太想成为一家轻资产的公司，类似于芯片行业，Amyris只想做最上游的IP、架构、设计等等高附加值环节，然后把下游的生产都交给OEM。这种模式选择其实是Amyris帮整个行业往前试探了一步，是很有益的尝试，这样的模式即便在今天来看，也仍然有一定的可能性。但Amyris忽略了菌种的可复制性极强，菌种也容易丢失，以及影响生产成本的因素太多，如果无法掌控下游，就无法掌控毛利。如果只做技术开发，只做license out，其实是不行的，这是Amyris犯的第一个错。
第二是Amyris的产品定位一直有问题。它最早做法尼烯的时候，是要做替代石油的燃料，这确实是一个极具想象力的市场。但由于控制不好成本，再加上美国页岩油革命成功，导致石油价格大跌，最终也使得Amyris的产品没有吸引力。
后来Amyris又开发了一系列高附加值产品，转向做疫苗佐剂和个人护理，甚至还做了自己的品牌，可以说是又切入了自己不擅长的领域。最终很多核心成员离职，导致公司也分崩离析。
但Amyris的技术是完全能成功的，比如Amyris在燃料业务上大受挫折之后，就把法尼烯这个产品卖给了一个股东。这个股东用法尼烯来生产维生素E，结果大获成功，成为了全球唯一一家用生物法生产维生素E的企业，成功切入了高附加值的精细化学品。
Zymergen和Ginkgo也有各自失败的原因。当然在这些具体原因背后，则是产业背景，在生物制造领域，很多美国公司都需要去巴西生产，去粮食便宜的地方，但因为合成生物学领域还没有那么成熟，还处于需要实验室与工厂相结合的阶段，这时候完全脱节是不行的。
经纬：微元合成的几个核心产品线，比如甘露醇、阿洛酮糖、多种胡萝卜素等，您觉得从研发阶段到大规模生产，其中突破的最大难点是什么？
刘波博士：我觉得最核心的是在菌种设计中，采取“以终为始”的策略。我们在最初进行菌种设计的时候，就会结合考虑，在全球范围内我们能有哪些工艺流程、设备条件，这样才更具投产的可能。如果仅仅在实验室条件下，其实可以通过很多方式来做出漂亮数据，但这些“华而不实”的手段在最终生产中，一定很难实现量产，“以终为始”地去做研发非常重要。
第二则是各种经验、know-how。我们团队里很多博士都来自中科院和清华，在过去几十年中积累了很多know-how，公司成立之后也开发了一些独特的基因编辑工具等等，这些都是构筑我们壁垒的核心。
整个生物制造领域，真正切入到传统化工领域（大宗化学品）的渗透率还不高，我们预计不到5%。这就是因为能用生物制造方法来生产，和真正能产业化完全是两个概念，很多大宗化学品在实验室里都能通过生物制造来生产，但成本、价格都太高，这是整个合成生物学领域下一步要去突破的事情。
当然“以终为始”的策略执行起来并不容易，因为很多实验室技术都不能用，这就对研发的真正实力提出了极高的要求。现在有些人总是在提生产中的“死亡谷”概念，说虽然我研发了出来，但最终在工程上实现不了，这背后的原因就是没有“以终为始”，先在实验室里通过极端条件生产出来，但为了实现它，其实加了十倍的成本，导致最终在工厂层面根本落地不了，这些产品其实从第一刻开始，就是无法落地的。
经纬：对，如果拿一个工程化的小技巧来举例，其实用什么底盘菌也很有讲究。
刘波博士：是的，不同的菌种适合生产的产品是不一样的，比如丁二酸，就一定得用酸性酵母才比较好。如果是类胡萝卜素的话，一定得用原核的、生长比较快的菌种比较好。从全球范围内来说，大家尝试了各种稀奇古怪的菌种，但总结来说还是大肠杆菌最便宜。
当然，大肠杆菌什么都不产，它就是一个空底盘，所以有勇气在大肠杆菌里做复杂产品的人，都是非常有勇气的。为了降低成本和挑战技术极限，我们常常会尝试大肠杆菌，如果大肠杆菌天然不适合某些品类，我们也会采用其他菌种。
我们在底盘菌种的积累上是相当丰富的，大概有 1/ 3 是我们从自然界中筛选，其他则是我们基于这些从自然界中筛选出来的，再去进行二次开发，编辑、优化、迭代出来的新底盘菌种。
经纬：如今政府工作报告里非常重视生物制造产业，那从区域角度来说，不同地方有哪些不同的支持策略？
刘波博士：总体来说，像北京、深圳、上海这些地方，还是以科研层面的支持为主，因为这些地方有学术优势，是研发高地。像河北、河南、内蒙古等等省份，由于存在资源优势，比如水、电、玉米等原材料优势，可能更偏向于制造环节的支持政策，这是业态的天然属性使然。
在2022年的中央经济工作会议中，第一次把生物制造列为战略新兴产业；2023年把生物制造排在战略性产业的第一位。再在今年写入了两会的政府工作报告里，提到了这样的高度。背后是一连串的努力，国内已经先有了很好的产能基础，研发端再经过这几十年的努力。截止到2022年，在全球合成生物领域论文和专利数量上，中国占了12%左右（当然美国是31%，仍然有一些差距）。最近各个政府部门，也正在很多公司和产业园区密集调研，相信在政府工作报告的指导下，各个地区具体的、落地的行动方案会很快出台。
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