2023年06月06日
导语：在接收到“第一信使”（激素）从细胞外传递来的信号后，肌醇（第二信使）负责细胞内的信号传导，进而调节细胞的生理活动和新陈代谢。激素和肌醇就像“接力赛选手”一样共同维持着生命体的正常运转。
肌醇（C6H12O6）是环己烷的六醇，因其是构成磷脂双分子层（细胞膜支架）的组分之一，有时也被称为维生素B8，但由于人体自身能以葡萄糖为原料合成肌醇，所以它并不是真正意义上的维生素。从结构和官能团上看，肌醇与葡萄糖类似，可归属为一种天然糖醇，其甜度是蔗糖的一半。
肌醇广泛存在于谷物、坚果、豆类和水果中
肌醇的生理功能
肌醇最早发现于1850年，由德国医生和化学家约翰·约瑟夫·舍勒（Johann Joseph Scherer）从肌肉细胞中分离并结晶出来，因此将其命名为肌醇（Inositol）。1876年，瑞士化学家巴尔迪乌斯·理德（Baldiwn D. Reid）从肝脏中提取到了肌醇，并对其结构进行了分析和研究，最终确定了肌醇的六碳醇化学结构。结构的确定为后来肌醇的研究奠定了基础，并开启了肌醇在生物学和医学等相关领域的研究和应用。此后的研究表明，肌醇有9个同分异构体，最常见的肌醇异构体是肌式肌醇（myo-inositol，myo-Ins）和D-手性-肌醇（D-chiro-inositol），其中肌式肌醇是最稳定的形式，也是常用作补充剂的形式。20世纪初期，科学家们对肌醇的生物学功能进行深入研究。肌醇广泛存在于动植物组织中，作为磷脂双分子层（细胞膜支架）的组分，在细胞膜中起着结构性作用，控制胞内物质和酶的进出，进而影响细胞的生理代谢。20世纪后半叶，科学家们发现肌醇在神经递质信号传导、胆固醇代谢、胰岛素信号通路和细胞凋亡等方面起着重要作用。
后续的研究表明肌醇是很多激素的“第二信使”(Second messerger)，例如胰岛素、促甲状腺激素（TSH）、促卵泡成熟激素（FSH）、血清素等。这些激素将胞外信号传递至胞内后，第二信使肌醇（三磷酸肌醇 、IP3）负责细胞内的信号传导，进而调节细胞的生理活动和新陈代谢，包括葡萄糖代谢、脂质代谢、繁殖和生育、骨骼形成、调节促甲状腺作用、神经系统发育和脑功能等。因此，如果生命体内缺少肌醇，其正常的生理机能就会受到影响。
随着当前研究的持续深入，肌醇在抗氧化应激、心血管健康和生殖健康等方面也被发现具有重要作用。此外，肌醇因有多个羟基官能团，亲水性强，也被广泛用于皮肤保湿和护理。
肌醇的生产技术
肌醇最初是从肌肉细胞中分离得到，因肌醇广泛存在于各种植物组织内，当前主要以植物为原料通过水解、酶解等方式进行生产，但该法存在高污染、高成本和高能耗等缺点。有研究者通过构建多酶表达体系，开发了以玉米淀粉、糊精、蔗糖、木糖和纤维素等为原料生产肌醇的技术路线，因存在酶不稳定、后续分离复杂等问题而未得到推广。随着技术的发展，利用合成生物学技术，构建高效率细胞工厂，采用发酵的方式生产肌醇成为了行业的发展趋势。| 方式 | 技术路线 | 概述 |
|---|---|---|
水解法 |
菲汀路线 | 玉米淀粉到菲汀的工艺为树脂吸附法，菲汀到肌醇的工艺包括水解、中和、烘干、粉碎、浓缩结晶、脱色、再结晶干燥等步骤。 |
| 植酸钾路线 | 利用玉米深加工过程的副产物植酸钾为原料，通过水解，闪蒸、过滤、四效浓缩、脱色、离心、色谱分离等得到肌醇相，肌醇相再经过四效浓缩、结晶、离心得到肌醇产品。 | |
| 酶催化 | 多酶体系 | 以玉米淀粉/糊精为原料，经多酶催化后，再提纯、精制等处理后得到肌醇产品。 |
| 发酵法 | 利用合成生物学技术构建重组菌株，实现以声糖、葡萄糖等为底物，发酵生产肌醇产品。 |
资料来源：微元整理丨肌醇生产技术路线
从当前已提交或授权的专利来看，当前国内酶法和发酵法合成肌醇相关技术的研究集中在中科院、清华大学和北京化工大学等单位，技术路线多为文献已公开报道的合成途径：Glucose → G6P → I3P → Inositol，行业普遍选择不同的生产策略和底盘菌株来设计肌醇生物合成新技术路线。
2023年1月我国工信部、发改委、财政部、生态环境部、农业农村部、市场监管总局等六部委联合发布《加快非粮生物基材料创新发展三年行动方案》（简称《行动方案》)，明确提出“到2025年，非粮生物质原料利用和应用技术基本成熟，部分非粮生物基产品竞争力与化石基产品相当；形成5家左右具有核心竞争力、特色鲜明、发展优势突出的骨干企业，建成3-5个生物基材料产业集群”的发展目标，《行动方案》列明的技术放大和应用示范工程包括：
| 方式 | 主要单位 | 技术路线 |
|---|---|---|
| 酵催化 | 中科院天工所 | CNI12980754A 公开了构建共表达或羊独表达时热a-有聚糖研酸化脚,耐热葡萄糟磷酸变位酶,耐热肌的-3-磷股合成酶和耐热肌醇单磷酸化酶的工程菌和/或工程苗混合物，幷将工程苗和/或工程荫混合物进行细胞膜通透性处理，然后利用造性工程菌和/或透性工程菌混合物将淀粉转化为肌醇。 |
| CNI12626060A 公开了桥淀粉转化为肌醇的酶法催化路径中的全部 4 个酶采用多孔微球同时进行固定化从面获得固定化多酶体系，利用该国定化多降体系催化淀粉转化为肌醇。反应8小时后所产生的肌醉流度为8.3p江，转化率为83%。 | ||
| CNI09706189A 公开了利用微生物全個胞和!成其裂解液催化肌肉肌醇制备 D,手性肌酶的方法，包括构建表达时热肌肉肌醇脱氢酶和/或耐热肌醉单酮异构酶基因的工程菌，并将工程菌进行细胞膜通透性处理和!或破碎，然后利用造性工程菌或其裂解液椅肌肉肌醇转化为 D手性肌醇。 | ||
| 四川博浩达生物 | CNI09913489A 公开了“由食用微生物表达的多酶反应体系制备肌醉的方法”用食品工业菌种为表达多酶的系统，生产催化浣料及其衍生物所蛋的异淀粉酶，葡聚糖磷酸化酶，有萄糖磷酸变位酶，肌醇-3-磷酸合成曲和肌醇单骄酸。 | |
| CNI06148425A公开了肌醇制备方法，以淀粉、纤维素或其衍生物为底物，在一个多酶反应体彩中，通过体外多酶高效催化将底物转化为肌醉;本发明通过这程优化，添加能够促进淀粉或纤维素水解的酶以及利用副产物萄萄糖的酶，从而建立多酶反应体系。 | ||
| 发酵法 | 中科院微生物所 | CN113667686A 公开了格肌配-3-资酸合成酶基因和肌醇养磷酸酶基因导入宿主菌,教除菊萄檔-6-崂酸异构酶基因或磷酸芴菊糖变位酶基因成葡萄糖-6磷酸脱氢酵基因,得到产肌醇的大肠杆菌電組菌,利用葡萄德合成肌醇,肌醇产量最高可达 375mM(67.S&L)。 |
| 农科院北京畜牧善医所 | CNI16083468A 公开了通过对罗尔斯通氏菌基因组中编码 N乙酰氨基葡萄糖转异性磷酸转移瑞系统的基因 mngE 进行突变(G265R)，幷敵除编码GnR 家族的转承调节因子的 ma2R 使罗尔斯通氏菌能够商效利用葡萄糖，在此基础上构建了一株以可再生底物(药萄糖、甘油)以及可直接以 CO,为碶源合成肌醇的罗尔斯通氏菌 H16 工程菌株。最优菌株的肌醇产量分别达到了 320.2.1076.3 和1054.8mg/L。 | |
| CNI12961792A公开了通技在毕赤酵母中过表达内源和外源的肌醇合成关键酶基因，并敲除肌醇转远蛋白基因，提升毕赤酵母积果肌醉的能力:通过敲除果糖-6-磷酸激酶2(Pk2)基因，并利用甘油诗导启动子词控表达葡萄糖-6磷酸异构酶(Pgi)基因、吴糐数价噂近6磅酸邀酔1(PRKI)基因和葡萄楼6磷酸思氨酶(Zwf)苏因。实现在以葡萄榜为碳源时弱化糟酵解和磷酸戍糖途径的目的。从面提高肌醇合成前体物葡萄糖6骄酸的供给。肌醇产量达19.3g/L。 | ||
| 清华大学、微构工厂 | CN115927137A Ƨ吻徽开鋣榼茜羧浠生产肌醇重烟菌降低成缺失了肌醇-2-脱氨酶，并导入肌醇-1-磷酸合成降基因、葡萄糖激酶基因和/成肌醇单磷酸阶基因，重组菌经过 48h 摇瓶发酵获得了3.5gT,的肌醇，细胞干重为 7g/L。 | |
| 北京化工大学 | CN112646760A 公开了一种生产肌醇的工程菌，将导入了编码肌醉-1-磷酸合成酶的基因。或同时导入了编码肌醇-1-磷酸合成降的基因和过表达缩码肌醇单确酸酶的基因的质杜转入宿主菌，该工程苗在利用外游酶的同时过表达内源醉，并结合 RED 重组进行基因调控，还步提高肌醇的产量以及碳源收率，从而实现以蔗、萄精和甘油等简单碳源为源头，通过生产与生长相互协调，实现宿主的快速生长和肌醇的高效生产。测得菌株在 96h 产肌醉26.37&儿，实现荷萄糖到肌醇的 100%转化。 | |
| 福洋生货 | CNI3913451A 公开了一种利用巴斯德毕赤酵好 GS115 表达肌酶的新方法，具体为敲除巴斯德毕赤酵母 GS115 中糖酵解关键基因pg和肌醇生物合成负调节基因 PS cin】 0033，同时过表达鼠醇,3,磷破合成酶(imol)基因，工程菌在 51.发酹罐中亂醉产量可达 32.3g/L。 | |
| CNI13913316A 公开了一种高产肌醉酸酒酵好工程菌的构建方法，首先敵除酸酒酵世BY474】 中的肌酵生物合成转承抑制子苍因Gpil，再进一步敲除 p2il 基因和 zwn 基因，阻断糖酵解和成糖磷酸境径，同时过表达肌醉-3-磷酸合成购基因 i0l。工程蒲株往版水平肌醇产量可达 5.65g儿，采用高密度发酵络养方法，在15L发雄中肌醇产量可达41.7g/L。 | ||
| CNI13957101A 公开了一种重组大肠肝菌发酵生产肌酶的方法，以购买白北京化工大学的面株进行培养发,pEukQ反情调控发醉机制，发群液中产肌醉浓度 110-1302江，葡萄糖转化成肌酵，转化率达到 70%，结晶出肌醇成品，收率 70%。 |
资料来源：专利之星，微元整理丨生物法合成肌醇相关专利技术
肌醇的应用
随着人们对肌醇的研究与了解的深入，肌醇已经广泛应用于医药、日化、饲料和食品饮料等领域。根据智研咨询数据，2021年我国肌醇需求量2,502.4吨，其中饲料加工领域消费量为893.4吨，医药、化妆品等领域消费量905.8吨，食品饮料领域消费量703.2吨，呈快速增长趋势。
资料来源：智研咨询丨我国肌醇各领域需求占比
（1）医药领域
肌醇可直接被制成片剂，临床上用于治疗慢性间质性肝炎、脂肪肝、肝硬化等疾病。肌醇可以模拟胰岛素的活性，能有效降低血糖浓度，用来辅助治疗糖尿病。肌醇还具有天然的中等抗癌活性，研究表明常规化疗的抗癌效果可通过肌醇六磷酸得到增强，减缓癌细胞的转移速度。
此外，有文献报道肌醇可能对治疗抑郁症、阿尔茨海默氏症、恐慌症、强迫症、自闭症、创伤后应激障碍和疼痛控制等有效，在上述领域具有潜在的临床应用。
（2）食品领域
肌醇存在于许多食物中，特别是在谷物、坚果、豆类和水果中。作为人体细胞生长不可缺少的组分，肌醇常被用作营养强化剂。例如，肌醇己烟酸常被用作食品补充剂和营养强化剂，用于提供人体所需的维生素B3。
（3）饲料领域
肌醇是鲑鱼、鲤鱼、罗非鱼和虾，特别是幼鱼，所必需的微量营养要素，在鱼类和甲壳类动物的饲料中添加肌醇被认为是安全的，且不必设定最大含量。饲料中添加肌醇和氯化胆碱对幼虾的存活率、增重百分比、特定生长率、蛋白质效率比等均有显著的影响。
肌醇可以调节动物体内的新陈代谢，在牛、羊的饲料中添加适量的肌醇能促进乳的合成与分泌，提高牛、羊的产奶量。
（4）其他领域
除了上述应用外，在化妆品领域，肌醇也具有重要的作用。它能促进细胞生长和抑制细胞衰老，同时它也被列为一种抗静电剂、保湿剂和头发调理剂。在工业领域，肌醇作为中间体可用来合成一些其他的化学品，如鲨肌醇等。
微元的创新生物制造
自19世纪首次发现至今，肌醇的功能和应用场景还在持续拓展，但目前行业主流生产工艺存在的高污染、高成本和高能耗等问题，无法满足产业绿色发展需求，生物发酵法有望解决这一行业痛点。生物发酵法合成肌醇的核心问题是细胞工厂的制备和原料物质向肌醇的高效率转化。微元合成与现有团队一样，采用文献多年前公开报道的合成途径Glucose → G6P → I3P → Inositol。不同的是，微元利用所设计的合成生物学元件和模块，对细胞工厂碳代谢网络进行了重构，设计了混合碳源（油脂和蔗糖等）培养模型，对不同原料物质的利用效率大幅度提高。通过解决辅因子再生和循环和能量途径驱动等问题，从而建立了多条新型肌醇合成路线。在此基础上，通过多维度、多尺度发酵工艺和纯化工艺优化，实现肌醇的可持续绿色制造，让肌醇更好的服务于医药、食品和饲料等领域。
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